In Okami HD schlüpft ihr in die Rolle von Amaterasu, der japanischen Sonnengottheit. Sie hat die Form des legendären weißen Wolfs Shiranui angenommen und schickt sich an, Orochi zu bekämpfen, einen achtköpfigen Dämonen, der die Welt verwüstet und in eine Einöde verwandelt hat. Ihr müsst Amaterasus magische Fähigkeiten, ein Arsenal an Gegenständen und Angriffen sowie den himmlischen Pinsel einsetzen, um das Land wieder zu Ruhm und einem Leben voller Farbe zu führen.
Okami HD kann sowohl im Breitbild-Format als auch im zur Erstveröffentlichung des Spiels aktuellen 4:3-Verhältnis gespielt werden. Außerdem enthält diese Version die interaktiven Ladebildschirme des Originals, die es Spielern ermöglichen, Bonus-Dämonenzähne zu sammeln, die gegen Ingame-Gegenstände eingetauscht werden können.
